High-Throughput Screening (HTS)

藥物開發程序中的高通量篩檢

在識別出藥物標靶之後 (例如在基因研究中識別出與特定疾病相關的蛋白質),下一步就是找出適用於該蛋白質的藥物 (即一種可在體內干擾標靶,進而治療或緩解疾病的化合物)。此階段稱為藥物開發,通常需時 6 到 10 年。

藥物開發工作流程的目標是從數千種潛在化合物中,找出一種可以作用於標靶的最終藥物。首先,藥物開發程序需從收錄數百至數千種化合物的資料庫中,找出有望與標靶交互作用的活性化合物 (hit)。然後,便會確認這些活性化合物的結合交互作用 (通常包括結合動力學),再進一步開發為先導化合物。最終步驟是改善穩定性、溶解度或結合等各種特性,將先導化合物開發成為藥物。

藥物開發程序中的高通量篩檢是什麼?

高通量篩檢 (HTS) 是一種實驗工作流程,會以 (半) 自動方式篩檢大量化合物,為的是找出某些特性。在藥物開發初期,通常會透過 HTS 來識別活性化合物,例如篩檢小分子資料庫,以找出其與藥物標靶的交互作用。要篩檢多少化合物才符合高通量的定義,目前尚無定論。但一般公認的範圍是 1,000 到數千種化合物。

高通量藥物篩檢應可顯著減少工作流程持續處理的化合物數量,但也必須識別出高品質的活性化合物 (避免偽陽性和偽陰性)。確認活性化合物並將其開發為先導化合物十分耗時且成本高昂。因此,研究人員不希望篩檢出過多的活性化合物,但也不願因 HTS 過度嚴格而錯失潛在藥物。

高通量篩檢方法

初期藥物開發工作流程可進行不同程度的自動化:藥物開發的 HTS 始於液體處理裝置的樣品製備、測量,乃至於輸出結果的分析和匯出。

液體處理裝置可分擔樣品製備所需的移液工作負荷 (例如,轉移、稀釋、添加和培養)。樣品通常是在多孔槽盤 (96 孔或其成倍孔數) 製備,然後轉移到特定裝置進行測量觀察 (例如測量化合物資料庫作用於標靶的結合動力學)。

依規模和應用而定,會以機械臂或手動方式在裝置之間轉移槽盤。可採用一或多個裝置依序進行多項測量。最終,必須分析測量得出的資料,並視需要予以匯出和報告。

WAVEsystem 與初期藥物開發

WAVEsystem 採用 光柵耦合干涉 (GCI)   技術,可在藥物開發初期提供動力學結合資料。相較於單憑親和力資料,這些關於 接合 (k a ) 和 解離 (k d ) 速率的動力學資料提供更多資訊,因為即使和相同親和力交互作用,仍可能具有截然不同的動力學特性。因此,在藥物開發初期取得動力學結合資料而非只有親和力資料,有助於更準確選出進一步開發的活性化合物。

比起其他方法,專有的 waveRAPID® 方法可更快取得此動力學資料、提高通量並支援動力學篩檢。實際通量依應用而定:例如,比起測量抗體的較慢交互作用,測量具有快速動力學的小分子通常需時更短。

此外,waveRAPID® 可從單槽測量結合動力學,因此省卻了樣品製備流程的部分步驟 (連續稀釋)。

傳統親和力篩檢工作流程與 waveRAPID® 動力學篩檢工作流程同時並行。waveRAPID® 工作流程含有 WAVEdelta 系統,能以簡單且高效率的方式篩檢片段。

WAVEsystem

應用於藥物開發和生命科學產業或學術研究的新世代生物分析儀
WAVEsystem

高通量篩檢對於藥物開發的重要性

HTS 是加速藥物開發研究的關鍵。由於需要依據 HTS 得出的資料,來決定進一步開發的活性化合物,因此這些資料的品質攸關藥物開發的成敗。

執行 HTS 的關鍵在於避免偽陽性且不排除偽陰性:HTS 識別出的化合物數量,會影響到藥物開發進程所需的工作量。

及早取得結合動力學 (而非只有親和力) 資料,可讓您在識別和開發活性化合物時,做出更明智的決策。

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