XRPDの医薬品開発活用ブログシリーズ第３回 「XRPDを補完する技術で固体形状分析を促進する方法」
この 4 回にわたるブログ シリーズでは、固体形状分析の 1 つである粉末 X 線回折 (XRPD) が、医薬品開発者による医薬品の溶解性と性能の最適化にどのように役立っているかを紹介します。
シリーズ3回目の今回は、医薬品有効成分（API）の特性評価をより包括的かつ効率的に行うための、「XRPDを補完的な手法と組み合わせる方法」について説明します。
他の回は、第1回、第2回、最終回よりご覧ください.
透過型モードによるXRPD解析の最適化
前回のブログでは、XRPDがAPIの多形体を検出し特性評価するための強力かつ一般的な手法であることを説明しました。XRPDは、結晶および非晶質APIの構造の詳細なフィンガープリントを得ることができる唯一のシングルワークフロー技術です。 しかし、XRPDを用いた固体形状の特性評価には、独自の課題がある場合があります。それはサンプルの準備において、結果に影響を及ぼす可能性のある2つのキーファクターがあります：（i）結晶子の配向分布、（ii）粒子の統計量。例えば、試料が選択配向を示し、回折データで測定される反射強度に偏差が生じることがあります。これは、異方性結晶（立方体ではなく板状や針状結晶など）を含む粉体ではかなり一般的な問題になります（図1）。理想的な試料は、ランダムに配向した結晶子が多数存在し、統計的な再現性が高いものです。
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では、どうすればXRPD測定における選択配向効果を最小化できるのでしょうか。最も簡単な方法の1つは、XRPD実験のジオメトリーを反射モードから透過モードに切り替えることです。このジオメトリー変更により、試料を回転させることでより効果的に配向を除去することができます。反射モードは歴史的な検証や品質管理方法が確立されていますが、近年、固体形状分析におけるXRPDの利用効果を高めるために、透過測定モードへの人気が高まっています。
補完的な技術により、XRPDの分析ポテンシャルが向上する
XRPDはAPIの形態を分析する包括的な手法ですが、補完的な手法を併用することで、固体形態の構造と挙動をより詳細に把握することができます。幅広い種類のデータを持つことで、製薬科学者はAPI開発において十分な情報を得た上で将来を見据えた選択をすることができます。安定性が低く、信頼性の低いリード化合物を、開発プロセスの早い段階で排除することができるため、時間とコストを節約し、その後の開発をより確実なものにすることができるのです。
例えば、示差走査熱量計 (DSC) や熱重量分析 (TGA) などの熱分析技術は、固体形状の熱安定性を測定するのに有効です。これは前回のブログで説明したように、異なる多形を特性評価し、最適なリード候補の安定性試験を実施する場合に特に有効です。
DSC 測定と TGA 実験は、 多形体の転移温度とエネルギーを解明し、 異なる水和物の形成に関する知見を提供します。また、XRPDは、温度や湿度によって変化する結晶構造に関する知見を提供します。最近では、開発中に安定性評価を実施するケースが増えており、開発ワークフローのリスク軽減に役立っています。 さらに、小角X線散乱（SAXS）や二体分布関数（PDF）などのX線散乱技術は、XRPDとともに原薬構造の洞察を得ることができます。SAXSは、ナノ材料の分析に使用され、直接ビームに近いサンプルで散乱されたX線の強度を測定します。この散乱により、ナノメートル範囲の粒子径分布に関する詳細な情報が得られます。この手法は非常に汎用性が高く、液体分散体、多孔質体、固体試料に利用することができます。一方でPDFは非晶質材料の短距離秩序を評価する手法です。特に本質的に無秩序な物質に有効で、完全な粉末X線回折パターンを用いて、非晶質、低結晶質、ナノ結晶、ナノ構造を持つ物質の構造を決定することができます。
結論
多形体の構造や安定性を十分に理解しないまま医薬品開発を進めると、安全性、有効性、品質などの問題が発生する可能性があります。また、多形体のプロファイリングに不備があると、特許出願があいまいになり、数年後に悲惨な結果を招く可能性があります。XRPDは、APIの固体形状を特性評価するための強力なツールですが、熱分析、SAXS、PDFなどの補完的なツールを使用して、これらのプロファイリングのギャップを埋めることにより、分析的洞察を向上させることが可能です。
近日公開予定の本シリーズの最終ブログでは、医薬品開発におけるリード化合物の選定にXRPDをどのように活用するのがベストなのか、その概要をご紹介します。
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