XRPDの医薬品開発活用ブログシリーズ第２回 「XRPDはどのようにして患者さんと特許を守るのか？」
この 4 回にわたるブログ シリーズでは、固体形状分析の 1 つである粉末 X 線回折 (XRPD) が、医薬品開発者による医薬品の溶解性と性能の最適化にどのように役立っているかを紹介します。
このシリーズの第 ２回は、XRPDを使用してさまざまな多形体を特定することで、患者や特許を保護する方法について説明します。
他の回は、第1回、第3回、最終回をご覧ください.
医薬品の治療とビジネスの成功に多形体の検出が重要な理由
前回のブログでは、医薬品開発において溶解性がいかに大きな課題であるかを説明しました。XRPD固体形状分析は、APIの多形体の検出に使用できるため、開発者は原薬の溶解性と安定性を最適化する方法について、より多くの情報に基づいた決定を行うことができます。
原薬の多形が異なると、結晶癖、破砕性、溶解性などの物理的性質が異なることはよく知られています。これらの特性は、医薬品の製造工程に影響を与え、患者に投与される医薬品の有効性に影響を与える可能性があります。このため、多形組成は、医薬品の現実の治療やビジネスの成功に影響を与える可能性があるのです。
また、多形体は知的財産権（IP）にも大きな影響を与える可能性があります。例えば、新しい多形体が発見された場合、オリジネーターに悲惨な結果をもたらすことがあります。リトナビルのように製品の回収につながったり、競合他社により知的財産権保護されていない多形を使って、商品化される可能性があります。
多形の見落としがスタチンの市場優位性を低下させる
2000年、コレステロールを低下させるスタチン系薬剤としてアトルバスタチンが特許公開されました。しかし、2003年に後発医薬品会社が、先発医薬品会社の特許に含まれない有効な多形体を特許出願しました。このジェネリック医薬品会社は、2011年にその多形性製剤を製造・販売し、最初の6ヶ月間の売上高は約6億ドルに達しました。
XRPDは、多形体の発見と特性評価を可能にする方法である
では、XRPDはどうして多形体の検出と特性評価に最適なのでしょうか。また、他の手法と比較するとどうなのでしょうか。単結晶X線回折は、結晶の絶対構造と原子配置を決定するために使用できる方法の1つです。しかし、一度に測定できる結晶が1個に限られ、粉末試料を測定することができないため、一般に医薬品の多形解析には不向きとされています。また、高品質の結晶を測定するためには、一定の大きさ（理想的には150μm～250μm）が必要なため、時間がかかるという欠点があります。
電子線回折は、ナノ結晶の結晶構造や多形を決定できるもう一つの技術でです。しかし、この技術はまだ発展途上であり、医薬品開発の評価手法として主流になるには程遠いものです。
多形体は、示差走査熱量計（DSC）や熱重量分析（TGA）などの熱分析技術を使って特性評価することもできます。DSCは、APIがその状態を変化させる際の転移温度を入手でき、API多形の固体形態の安定性を判断することに活用できます。一方、TGAは、制御された環境下での温度変化による質量変化を記録します。原薬の形態ごとに異なるサーモグラムを生成するため、この技術によって異なる多形体の存在を特定し、その相対的安定性に関する情報を提供することができます。 しかし、XRPDの大きな利点は、対象となるAPIが粉末状である場合に、その構造に関する情報を時間とコスト効率に優れた方法で提供できることです。XRPDでは、複数の小さな結晶からなるサンプルを一括して測定できるため、APIをより全体的に理解することができます。回折図はすぐに得られ、単一または複数の多形体の存在を迅速に確認できます。しかし、熱分析のような分析法も、熱安定性などの側面についてXRPDとともに補完的な洞察を提供するため、依然としてその役割を担っています。
結論
多形体の検出と特性評価は、医薬品の治療と市場での成功にとって極めて重要です。XRPDは、粉末薬剤製剤中の多形体を検出する比類のない「オールインワン」技術であり、医薬品開発者は医薬品の性能と安全性プロファイルを改善し、IPを保護することができるようになります。次回のブログでは、XRPDを他の技術と組み合わせて使用することで、医薬品開発をさらに発展させる方法について説明します。
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