がん遺伝子c-METプロトオンコジーンの産物であるMET、そのリガンドである肝細胞増殖因子/散乱因子(HGF/SF)は、発生や組織再生における生存、増殖、遊走を制御します。HGF/SF-METシグナル伝達は、さまざまなヒト腫瘍の成長と転移に等しく重要ですが、METキナーゼの小分子阻害剤に対する耐性は急速に発達し、治療用抗体のターゲット化は依然として困難です。
設計されたアンキリンリピートタンパク質(DARPin)技術を利用して、METを阻害するための代替アプローチを開発しました。細胞外METドメインのエピトープをカバーするMET結合DARPinsのコレクションを生成し、バイパラトピック融合タンパク質の包括的なセットを作成しました。
この新しいクラスの分子は、METキナーゼ活性と下流シグナル伝達を効率的に阻害し、受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、MET遺伝子増幅を行うMET依存性胃がん細胞の増殖を強力に阻害しました。MET特異的バイパラトピックDARPinsは、METや他の受容体の治療ターゲット化のため、新規かつ強力な戦略を表す可能性があり、本研究はそれらの作用機序が明らかにしました。
がん遺伝子c-METプロトオンコジーンの産物であるMET、そのリガンドである肝細胞増殖因子/散乱因子(HGF/SF)は、発生や組織再生における生存、増殖、遊走を制御します。HGF/SF-METシグナル伝達は、さまざまなヒト腫瘍の成長と転移に等しく重要ですが、METキナーゼの小分子阻害剤に対する耐性は急速に発達し、治療用抗体のターゲット化は依然として困難です。
設計されたアンキリンリピートタンパク質(DARPin)技術を利用して、METを阻害するための代替アプローチを開発しました。細胞外METドメインのエピトープをカバーするMET結合DARPinsのコレクションを生成し、バイパラトピック融合タンパク質の包括的なセットを作成しました。
この新しいクラスの分子は、METキナーゼ活性と下流シグナル伝達を効率的に阻害し、受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、MET遺伝子増幅を行うMET依存性胃がん細胞の増殖を強力に阻害しました。MET特異的バイパラトピックDARPinsは、METや他の受容体の治療ターゲット化のため、新規かつ強力な戦略を表す可能性があり、本研究はそれらの作用機序が明らかにしました。
