薬物選択性に関連するヒトタンパク質キナーゼオーロラAのダイナミクス

タンパク質キナーゼは主要な創薬ターゲットですが、活性部位が類似しているため、選択性の高い阻害薬の開発は困難です。保存されたAsp-Phe-Gly(DFG)ループの構造状態が異なることが確認されたことで、DFG状態のコンフォメーション選択の概念がキナーゼ創薬の中心に位置づけられるようになりました。最近、TyrキナーゼAblに対するグリベックの選択性は、代わりに薬物結合後のコンフォメーション変化に基づいていることが示されました。 

ここでは、いくつかの承認された薬物のSer/ThrキナーゼオーロラAへの結合特性を調べることにより、結合後のタンパク質ダイナミクスが薬物選択性のより一般的なパラダイムであるかどうかを調査します。生物物理的手法の組み合わせを使用して、普遍的薬剤結合メカニズムを提案し、キナーゼ阻害剤の選択性、親和性、ターゲット上での長い滞留時間を合理化します。薬物結合状態でのタンパク質ダイナミクスが重要な役割を果たすこれらの新しい概念は、キノーム以外のターゲットの阻害剤設計に適用することができます。