제형 개발의 목표는 의도한 QTPP(Quality Target Product Profile)를 일관되게 제공하는 제품 및 제조 공정을 설계하는 것입니다. 이에는 제품의 성능을 정의하는 활성 제약 성분(API) 및 부형제에 대한 중요 품질 특성(CQA) 결정이 포함됩니다. 이러한 특성은 일반적으로 입도와 같은 특정 속성의 변화가 약품 품질 및 성능에 어느 정도까지 영향을 미칠 수 있는지에 대한 평가를 통해 식별됩니다.
제형 개발의 목표는 의도한 QTPP(Quality Target Product Profile)를 일관되게 제공하는 제품 및 제조 공정을 설계하는 것입니다. 이에는 제품의 성능을 정의하는 활성 제약 성분(API) 및 부형제에 대한 중요 품질 특성(CQA) 결정이 포함됩니다. 이러한 특성은 일반적으로 입도와 같은 특정 속성의 변화가 약품 품질 및 성능에 어느 정도까지 영향을 미칠 수 있는지에 대한 평가를 통해 식별됩니다.
부형제와 관련 FDA와 USP의 지침은 부형제에 대한 CQA 및 관련 품질 관리 설정의 식별을 권장합니다[1]. 부형제의 물리적 특성 변화는 다른 제형 성분과의 상호 작용에 영향을 줄 수 있으며 이로 인해 QTPP에 중대한 영향을 미칩니다.
현미경 이미지를 사용한 제형 혼합물의 분석은 부형제의 물리적 특성이 제품 성능과 어떤 상관 관계가 있는지 이해하기 위해 제품 개발 초기 단계에서 널리 적용되고 있습니다.
부형제와 연관성이 있는 CQA가 식별되면 일상적인 품질 관리 전략이 개발되고 입도 분석을 위한 레이저 회절과 같은 기법을 사용하여 검증됩니다.
이 응용 노트에서는 맥락 속에서 사용 가능한 지침을 고려하기 위해 부형제의 예로서 락토오스를 사용하였습니다. 락토오스는 서로 다른 등급으로 상용화되어 있습니다. 특정 등급의 선택 또는 적절한 입도 분포(PSD)를 얻기 위한 서로 다른 등급의 혼합에 대해서는 특정 제형에서의 기능 및 처리 과정과 최종 제품에서 API와 어떻게 상호 작용하는지에 따라 관련 지침이 제공됩니다. [2]
이 응용 노트에서 제시하는 첫 번째 사례 연구에서는 락토오스와 API 혼합물의 성분별 형태학적 분석을 위한 형태학적으로 유도된 라만 분광법(MDRS)의 사용에 대해 소개합니다. 두 번째 사례 연구는 제형 개발에서 QC 분석에 이르기까지 부형제 입도 측정 요건을 지원할 수 있는 레이저 회절 증량제 특성 분석 도구의 사용에 대해 소개합니다.
부형제의 CQA를 설정하기 위해 제형의 다른 성분과 부형제 입자가 어떻게 상호 작용하는지에 대한 이해가 중요합니다.
락토오스는 제약 제품의 증량제로 널리 사용됩니다. 일부의 경우 제형 내에서 미세 락토오스 입자가 API 입자와 결합하여 약한 다중 성분 응집체(MCA)를 형성합니다. MCA가 존재할 경우 최종 제품의 생체 이용률에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 또 다른 측면에서 이러한 유형의 응집체는 처리 중 강하게 결합되는 API-API 입자 응집체의 형성을 방해하여 내용물의 균일성과 최종 제품의 생체 이용률 향상에 도움을 줄 수도 있습니다[2]. 따라서 가장 적합한 락토오스 PSD의 선택은 API와의 상호 작용을 제어하고 궁극적으로 제품의 QTPP를 달성하는 데 매우 중요합니다.
특정 제형에서 부형제와 API 사이의 상호 작용을 이해하기 위한 한 가지 방법은 형태학적으로 유도된 라만 분광법(MDRS)의 사용입니다. MDRS는 자동 이미지 분석과 라만 분광법의 화학 성분 식별 기능을 결합한 상대적으로 새로운 기술입니다. MDRS 시스템(Morphologi-ID)을 통해 제형 혼합물에 들어 있는 성분을 식별하고 각각의 형태학적 특성을 개별적으로 결정할 수 있습니다.
이 예에서는 MDRS를 사용하여 API와 락토오스 혼합물의 기초 분석을 통해 API-락토오스-MCA의 존재를 밝혔습니다. 그림 1에서는 순수 락토오스 및 순수 API의 스펙트럼과 응집체의 스펙트럼이 중첩된 이미지를 보여주며 응집체 스펙트럼에 2가지 순수 물질과 유사한 특징이 있음을 알 수 있고 이를 통해 이 응집체가 MCA임을 확인하는데 도움을 줍니다.
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이들 두 입자 유형 사이에서 응집의 정도를 조정 또는 제어하기 위해 이러한 상호 작용의 속성에 대한 완벽한 이해가 무엇보다 중요합니다. 이 경우 라만 분광법에서 목표로 하는 모든 입자는 순수 입자의 스펙트럼을 사용한 각각의 스펙트럼 교정 점수에 따라 화학적으로 분류되었습니다. 그런 다음 시스템에서 그림 2와 같이 성분별 입도 분포를 생성하였습니다.
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이들 데이터는 락토오스 입자가 API 입자보다 크기가 훨씬 더 크며 MCA는 그 자체적으로 API 입자보다 크기가 약간 더 작음을 보여줍니다. 이는 미세 API 입자가 미세 락토오스 입자와 상호 작용하여 MCA를 형성함을 의미합니다.
제품 성능과 혼합 단계에서 존재하는 3가지 입자 유형 각각의 비율(그림 3) 사이의 관계는 추가적인 연구를 통해 최대 생체 이용률, API 안정성 또는 혼합물의 가공성에 대한 최적 조합 설계를 위한 통찰력을 제공해 줄 수 있습니다.
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MDRS의 사용은 제형 연구자들에게 부형제에 대한 최적 입도 분포를 식별하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 하지만 부형제 입도와 제품 성능 사이의 관계는 부형제의 입도가 제어되는 경우에만 설정이 가능합니다.
부형제 특성 분석에 사용할 수 있는 한 가지 기술은 레이저 회절입니다. 이 기술의 넓은 동적 범위 및 미크론 단위 이하 입자에 대한 성능을 통해 서로 다른 다양한 부형제 등급 및 혼합물의 특성을 분석할 수 있습니다. 상대적으로 크기가 큰 샘플은 레이저 회절을 사용하여 특성을 분석할 수 있으며 이를 통해 얻은 결과는 재현성이 있으며 증량제의 특성을 나타냅니다. 신속한 측정과 간단한 설정으로 일상적인 품질 관리(QC) 및 연구 개발(R&D)을 위한 이상적인 기술로 사용할 수 있습니다.
이 사례 연구에서는 상용화된 서로 다른 2가지 등급의 락토오스로부터 일련의 혼합물을 준비하였습니다(표 1). 레이저 회절(Mastersizer 3000)을 사용하여 이들 혼합물을 개별적으로 분석하였습니다.
| 혼합 번호 | LH300(Dv50 10mm) | LH100(Dv50 100mm ) |
|---|---|---|
| 1 | 1% | 99% |
| 2 | 5% | 95% |
| 3 | 10% | 90% |
| 4 | 20% | 80% |
| 5 | 30% | 70% |
| 6 | 50% | 50% |
그림 4의 작은 크기 입자 분포는 표 1에 상세 데이터가 제시된 모든 혼합물에 대해 입도 분포의 변화를 정확하게 결정하는 데 있어서 레이저 회절의 민감도를 강조해서 보여줍니다. 시스템은 혼합물 변경 시 미세 입자 함유량의 증가를 정확하게 검출합니다. 이는 실제적으로 제형 개발 시 부형제 선택을 지원하는 데 레이저 회절을 적용할 수 있음을 의미합니다.
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최적의 락토오스 PSD가 설정되면 일상적인 제조 단계에서 QC 지원을 위한 검증된 방법이 필요합니다. 물리적 특성 검증 방법에 대한 USP 지침에 따르면 해당 방법의 반응 선형성이 측정되어야 합니다[3]. 이 경우 입도 분포 측정 시스템의 반응이 혼합물 내 미세 입자 비율의 변화에 선형적이어야 한다는 점을 필요한 요건으로 들 수 있습니다.
위의 락토오스를 사용한 예에서 그림 5의 추세 플롯은 분석된 혼합물 내 미세 락토오스 성분의 비율에 따라 크기가 30µm 미만 입자의 체적 백분율이 어떻게 변하는지를 보여줍니다. 선형 회귀 계수는 레이저 회절 시스템이 혼합물 조성 변화에 올바르게 반응함을 보여줍니다.
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이들 데이터는 레이저 회절이 R&D 지원뿐만 아니라 의약품 제형의 제조에 앞서 추가적으로 요구되는 일상적인 QC 검사 단계에서도 효과적인 도구임을 보여줍니다.
제형 개발에는 제품의 성능을 정의하는 API와 부형제의 입도 분포와 같은 CQA 식별이 포함됩니다. 이 응용 노트에서는 이러한 중요한 개발 단계에서 레이저 회절과 함께 MDRS의 사용을 고려하였습니다.
MDRS는 제형 혼합물에 대한 성분별 입도 분포 측정뿐만 아니라 제형 연구자가 부형제와 API 사이 상호 작용의 속성에 대해 이해할 수 있도록 도와 줍니다. 생성되는 데이터는 부형제 PSD의 변화가 이러한 상호 작용에 미치는 영향을 이해하는 데 사용할 수 있습니다.
부형제의 입도 분포 제어를 위해 레이저 회절과 같은 정확하고 재현성 있는 증량제 특성 분석 도구가 필요합니다. 넓은 동적 범위, 신속한 결과 및 간단한 설정 등의 장점을 가진 레이저 회절은 제형 개발부터 제조 단계의 일상적 QC에 이르기까지 제품 개발을 지원합니다.
