FDA의 정의에 따르면, 복제 약품(generic drug)은 복용 형태, 강도, 투약 경로, 품질, 성능 특성, 용도 측면에서 RLD(Reference Listed Drug: 대조약)과 거의 유사한 약품"입니다. ANDA(Abbreviated New Drug Application: 약식 신약 신청) 제출과 관련된 엄격한 규칙과 규정은 복잡하며 복제 약품 업계는 이러한 규정을 충족하여 FDA 승인을 취득하기 위해 노력하고 있습니다. 특허가 만료되어 가는 복제약품 생산은 여러 기업들이 경쟁하기 때문에 "최초 신청"이 가장 중요한 원칙입니다. 따라서 복제 약품 회사는 가장 중요한 개발 영역인 생물학적 동등성 달성에서 고도의 기술과 훈련이 필요합니다.
복제 약품 회사는 일반적으로 역엔지니어링 기법을 사용하지만, 이 논제와 이 프로세스를 수행하는 데 필요한 도구는 거의 공개적으로 논의되지 않습니다. 이 응용 노트에서는 경구 투여용 고체 제형에 사용 가능한 도구 중 하나에 대해 설명합니다.
Morphologi G3-ID으로 두 가지 감기약 제형, 즉, 상용 브랜드와 복제 약품을 분석했습니다. 상용 라만 스펙트럼 데이터베이스를 적용하여 제형내 개별 성분을 분석하고 두 제형을 비교하였습니다. 두 제형내의 개별 성분의 입도 분포를 비교한 후 전체 성분의 입도 분포 또한 동일한 방법으로 비교하였습니다.
감기약은 Morphologi G3-ID를 이용하여 자동 분산한 후 분석이 가능한 건조 분말 제형이었습니다. 시료 13mm3을 저압분산 옵션을 사용하여 건식 분산 장치로 분산하였습니다.
그림 1은 분산된 시료 중 하나에 대한 예제 이미지입니다. 시료를 5x 대물 렌즈를 통해 형태학적으로 분석했습니다. 등가경(CED)이 25µm보다 큰 입자가 라만 화학 식별의 대상으로 하여 분석하였습니다. 이 경우 각 입자의 획득 시간은 10초였으며 12시간 이상 분석하여 각 시료에서 수천 개 입자의 스펙트럼을 수집하였습니다.
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그림 2는 두 감기약의 개수 및 부피별 등가경(CED) 입도 분포를 오버레이한 그림입니다. 오리지널 약에는30 ~ 200µm 범위대에 입자가 복제약보다 더 많이 포함되어 있었습니다. 그리고 개수 기반 분포 상에서 오리지널 브랜드에 20µm 미만인 미세 입자 또한 많은 것으로 나타났습니다.
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두 감기약 모두 두 가지 API(Active pharmaceutical ingredient: 약리 활성 물질), 즉, 파라세타몰과 페닐에프린을 포함한 11가지 이상의 성분으로 구성되어 있습니다. 참조 라이브러리를 만들 수 있는 순수 물질을 이용할 수 없었기 때문에 11가지 성분의 라만 스펙트럼을 Morphologi G3-ID로 분석한 다음 참조 라이브러리 스펙트럼으로 사용했습니다. 예를 들어, 그림 3에 성분 1, 2, 11의 참조 스펙트럼이 표시되어 있습니다.
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참조 스펙트럼을 기준으로 개별 입자를 제형 성분 중 하나로 분류할 수 있습니다. 이 분류 프로세스 중 각 입자의 스펙트럼과 참조 스펙트럼 간 상관 관계 계산을 수행하고 상관 점수를 생성했습니다. 1에 가까운 점수는 매우 일치함을 나타내며 0에 가까운 점수는 일치하지 않음을 나타냅니다. 이러한 상관 관계를 기준으로 하는 화학적 분류를 결과에 적용하여 두 제형에 존재하는 각 성분의 비율을 식별했습니다.
부피 기반 분류 결과가 그림 4에 나와 있습니다. 두 제형에서 가장 많은 성분 세 가지는 성분 1, 2, 11이었습니다. 오리지널 약에는 복제약보다 성분 1이 더 많았으며, 복제약에는 성분 2가 더 많이 포함되어 있었습니다.
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일부 성분은 Thermo Scientific의 온라인 데이터베이스 'ftirsearch.com'을 사용하여 고급 스펙트럼 검색을 수행하여 식별했습니다. 그림 5에 성분 1, 2, 11의 식별 결과가 나와 있습니다. 성분 2는 API 아세트아미노펜(파라세타몰)으로 밝혀졌습니다. 성분 1과 11은 다른 형태의 수크로오스로 밝혀졌습니다.
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그림 6은 각 시료에서 파라세타몰로 분류된 입자의 부피 분포 CED 크기 오버레이와 예제 입자 이미지입니다. 복제약에 포함된 파라세타몰은 오리지널 제품보다 입자가 더 컸습니다.
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성분 7은 두 시료에서 많지 않은 것으로 나타나지만, 다양한 성분의 입자 형태를 비교해 볼 때 다른 성분에 비해 훨씬 더 가늘고 긴(바늘 모양) 모양을 하고 있는 것으로 나타났습니다. 그림 7은 성분 7 대 연신(elongation)에 대한 상관 점수의 산포도를 나타냅니다. 참조 성분 7에 대해 상관 점수가 높은 입자는 모두 연신이 높은 것을 알 수 있습니다. 그림 왼쪽 위에 있는 입자 이미지로 같은 내용을 확인할 수 있습니다.
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성분 7에 대한 참조 스펙트럼에 고급 스펙트럼 검색을 수행했으며 다른 형태의 감미료인 아스파탐으로 밝혀졌습니다(그림 8). 복제약에는 훨씬 더 많은 아스파탐이 포함되어 있었고 오리지널에는 더 많은 수크로오스가 포함되어 있었습니다. 즉, 복제 약은 비용 절감을 위해 인공 감미료를 사용하며, 오리지널 제품은 맛을 개선할 수 있는 천연 감미료를 더 많이 포함하는 것으로 볼 수 있습니다.
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Morphologi G3-ID으로 두 가지 감기 및 독감약 제형을 분석했습니다. 11가지 화학 성분을 식별하고 성분을 분석했습니다. 두 제형에서 가장 많은 성분은 수크로오스와 API 파라세타몰인 것으로 나타났습니다. 상용 제형에는 부피 기준으로 더 많은 파라세타몰이 포함되어 있었고 더 큰 입도 분포를 나타냈습니다.
아스파탐은 두 제형 모두 많이 포함되어 있지는 않았지만, 두 제형에서 모두 확인되었으며 다른 성분에 비해 긴 바늘 모양의 형태를 갖는 것으로 나타났습니다. 상용 제형에는 복제 제품에 비해 천연 설탕이 더 많이 포함되어 있었습니다.
감기 및 독감약의 경우 입자 크기와 형태는 각 성분의 용해율에 영향을 미치며, 치료 효과와 구강에서의 느낌 및 지각하는 품질에도 영향을 미칠 수 있습니다. 제형의 조성은 맛에 영향을 미칠 수 있기 때문에 지각하는 품질에 영향을 미칠 수 있지만, 감기 및 독감과 유사한 증상 해소 효과에도 기여할 수 있습니다. 처방전 없이 구매 가능한 감기 및 독감약의 경우 이러한 차이는 사소할 수 있지만, FDA에 제출이 필요한 제형에서는 이러한 차이가 중요하므로 제품을 리버스 엔지니어링할 경우 제형 내에서 다른 성분을 식별하고 특성을 분석할 수 있는 능력이 중요할 수 있습니다.
