Proteinkinasen sind wichtige Wirkstoffziele, aber die Entwicklung hochselektiver Inhibitoren war aufgrund der Ähnlichkeit ihrer aktiven Stellen problematisch. Die Beobachtung verschiedener Strukturzustände des vollständig konservierten Asp-Phe-Gly (DFG)-Kreislaufs hat das Konzept der Konformationsauswahl für den DFG-Zustand in den Mittelpunkt der Kinasewirkstoffforschung gestellt. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Gleevec-Selektivität für die Tyr-Kinase Abl stattdessen auf Konformationsänderungen nach der Wirkstoffbindung zurückzuführen ist.
Wir untersuchen hier, ob die Proteindynamik nach der Bindung ein allgemeineres Paradigma für die Wirkstoffselektivität darstellt, indem wir die Bindung mehrerer zugelassener Arzneimittel an die Ser/Thr-Kinase Aurora A charakterisieren. Unter Verwendung einer Kombination biophysikalischer Techniken schlagen wir einen universellen Wirkstoffbindungsmechanismus vor, der die Selektivität, Affinität und lange Zielverweilzeit von Kinaseinhibitoren erklärt. Diese neuen Konzepte, bei denen die Proteindynamik im wirkstoffgebundenen Zustand die entscheidende Rolle spielt, können auf das Inhibitordesign von Zielen außerhalb des Kinoms angewendet werden.
Proteinkinasen sind wichtige Wirkstoffziele, aber die Entwicklung hochselektiver Inhibitoren war aufgrund der Ähnlichkeit ihrer aktiven Stellen problematisch. Die Beobachtung verschiedener Strukturzustände des vollständig konservierten Asp-Phe-Gly (DFG)-Kreislaufs hat das Konzept der Konformationsauswahl für den DFG-Zustand in den Mittelpunkt der Kinasewirkstoffforschung gestellt. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Gleevec-Selektivität für die Tyr-Kinase Abl stattdessen auf Konformationsänderungen nach der Wirkstoffbindung zurückzuführen ist.
Wir untersuchen hier, ob die Proteindynamik nach der Bindung ein allgemeineres Paradigma für die Wirkstoffselektivität darstellt, indem wir die Bindung mehrerer zugelassener Arzneimittel an die Ser/Thr-Kinase Aurora A charakterisieren. Unter Verwendung einer Kombination biophysikalischer Techniken schlagen wir einen universellen Wirkstoffbindungsmechanismus vor, der die Selektivität, Affinität und lange Zielverweilzeit von Kinaseinhibitoren erklärt. Diese neuen Konzepte, bei denen die Proteindynamik im wirkstoffgebundenen Zustand die entscheidende Rolle spielt, können auf das Inhibitordesign von Zielen außerhalb des Kinoms angewendet werden.
