A pandemia de COVID-19, causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2, resultou em uma crise econômica e de saúde global de escala sem precedentes. A alta transmissibilidade do SARS-CoV-2, combinada com a falta de imunidade populacional e prevalência de graves desfechos clínicos, estimula o rápido desenvolvimento de contramedidas terapêuticas efetivas.
Aqui, relatamos a geração de nanocorpos sintéticos, conhecidos como sybodies, contra o domínio receptor-ligação (RBD) do SARS-CoV-2. Em um processo rápido que leva apenas doze dias úteis, os sybodies foram selecionados inteiramente in vitro a partir de três grandes bibliotecas combinatórias, usando ribossomo e exibição de fagos. Obtivemos seis pools de sybody fortemente enriquecidos contra o RBD isolado e identificamos 63 sybodies antiRBD exclusivos que também interagem no contexto do ectodomínio de spike do SARS-CoV-2 de comprimento total.
A pandemia de COVID-19, causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2, resultou em uma crise econômica e de saúde global de escala sem precedentes. A alta transmissibilidade do SARS-CoV-2, combinada com a falta de imunidade populacional e prevalência de graves desfechos clínicos, estimula o rápido desenvolvimento de contramedidas terapêuticas efetivas.
Aqui, relatamos a geração de nanocorpos sintéticos, conhecidos como sybodies, contra o domínio receptor-ligação (RBD) do SARS-CoV-2. Em um processo rápido que leva apenas doze dias úteis, os sybodies foram selecionados inteiramente in vitro a partir de três grandes bibliotecas combinatórias, usando ribossomo e exibição de fagos. Obtivemos seis pools de sybody fortemente enriquecidos contra o RBD isolado e identificamos 63 sybodies antiRBD exclusivos que também interagem no contexto do ectodomínio de spike do SARS-CoV-2 de comprimento total.
Dentre os sybodies selecionados, seis foram encontrados para ligação ao spike viral com afinidade nanomolar de dois dígitos, sendo que cinco deles também mostraram inibição substancial da interação RBD com a enzima conversora de angiotensina humana 2 (ACE2). Além disso, identificamos um par de sybodies antiRBD que podem ser vinculados simultaneamente ao RBD.
Prevê-se que aglutinantes compactos, como esses sybodies, possam ser desenvolvidos de forma viável em um medicamento inalável que possa ser usado como uma profilaxia conveniente contra a COVID-19. Além disso, a geração de antivirais polivalentes, através da fusão de sybodies antiRBD para aglutinantes pequenos adicionais que reconheçam epítopos secundários, poderia melhorar o potencial terapêutico e proteger contra mutantes de escape.
Apresentamos informações de sequência completa e protocolos detalhados para os sybodies identificados, como um recurso de acesso livre.
