As quinases proteicas são alvos importantes de medicamentos, mas o desenvolvimento de inibidores altamente seletivos tem sido desafiador devido à semelhança dos seus locais ativos. A observação de estados estruturais distintos do loop Asp-Phe-Gly (DFG) totalmente conservado colocou o conceito de seleção conformacional para o estado DFG no centro da descoberta de medicamentos quinase. Recentemente, mostrou-se que a seletividade Gleevec para Tyr-quinase Abl foi enraizada em alterações conformacionais após a ligação medicamentosa.
Aqui, investigamos se a dinâmica proteica após a ligação é um paradigma mais geral para a seletividade medicamentosa, caracterizando a ligação de vários medicamentos aprovados para Ser/Thr-quinase Aurora A. Utilizando uma combinação de técnicas biofísicas, propomos um mecanismo universal de ligação medicamentosa, que racionaliza a seletividade, a afinidade e o tempo de residência longo no alvo para inibidores de quinase. Esses novos conceitos, em que a dinâmica da proteína no estado de ligação do medicamento desempenha o papel crucial, podem ser aplicados ao design de inibidores de alvos fora do quinoma.
As quinases proteicas são alvos importantes de medicamentos, mas o desenvolvimento de inibidores altamente seletivos tem sido desafiador devido à semelhança dos seus locais ativos. A observação de estados estruturais distintos do loop Asp-Phe-Gly (DFG) totalmente conservado colocou o conceito de seleção conformacional para o estado DFG no centro da descoberta de medicamentos quinase. Recentemente, mostrou-se que a seletividade Gleevec para Tyr-quinase Abl foi enraizada em alterações conformacionais após a ligação medicamentosa.
Aqui, investigamos se a dinâmica proteica após a ligação é um paradigma mais geral para a seletividade medicamentosa, caracterizando a ligação de vários medicamentos aprovados para Ser/Thr-quinase Aurora A. Utilizando uma combinação de técnicas biofísicas, propomos um mecanismo universal de ligação medicamentosa, que racionaliza a seletividade, a afinidade e o tempo de residência longo no alvo para inibidores de quinase. Esses novos conceitos, em que a dinâmica da proteína no estado de ligação do medicamento desempenha o papel crucial, podem ser aplicados ao design de inibidores de alvos fora do quinoma.
