Les protéines kinases sont des cibles médicamenteuses majeures, mais le développement d'inhibiteurs hautement sélectifs a été difficile en raison de la similarité de leurs sites actifs. L'observation d'états structurels distincts de la boucle Asp-Phe-Gly (DFG) entièrement conservée a mis le concept de sélection conformationnelle de l'état DFG au centre de la découverte de médicaments kinases. Il a récemment été démontré que la sélectivité de Gleevec pour l'Abl Tyr-kinase était plutôt enracinée dans des changements conformationnels après la liaison médicamenteuse.
Nous déterminons ici si la dynamique des protéines après la liaison est un paradigme plus général pour la sélectivité des médicaments en caractérisant la liaison de plusieurs médicaments approuvés à la Ser/Thr-kinase Aurora A. En utilisant une combinaison de techniques biophysiques, nous proposons un mécanisme universel de liaison médicamenteuse qui rationalise la sélectivité, l'affinité et le long temps de séjour sur cible pour les inhibiteurs de kinase. Ces nouveaux concepts, dans lesquels la dynamique des protéines joue un rôle essentiel dans l'état lié au médicament, peuvent être appliqués à la conception d'inhibiteurs de cibles en dehors du kinome.
Les protéines kinases sont des cibles médicamenteuses majeures, mais le développement d'inhibiteurs hautement sélectifs a été difficile en raison de la similarité de leurs sites actifs. L'observation d'états structurels distincts de la boucle Asp-Phe-Gly (DFG) entièrement conservée a mis le concept de sélection conformationnelle de l'état DFG au centre de la découverte de médicaments kinases. Il a récemment été démontré que la sélectivité de Gleevec pour l'Abl Tyr-kinase était plutôt enracinée dans des changements conformationnels après la liaison médicamenteuse.
Nous déterminons ici si la dynamique des protéines après la liaison est un paradigme plus général pour la sélectivité des médicaments en caractérisant la liaison de plusieurs médicaments approuvés à la Ser/Thr-kinase Aurora A. En utilisant une combinaison de techniques biophysiques, nous proposons un mécanisme universel de liaison médicamenteuse qui rationalise la sélectivité, l'affinité et le long temps de séjour sur cible pour les inhibiteurs de kinase. Ces nouveaux concepts, dans lesquels la dynamique des protéines joue un rôle essentiel dans l'état lié au médicament, peuvent être appliqués à la conception d'inhibiteurs de cibles en dehors du kinome.
